研究課題

1. 薬物動態に関わるトランスポーターの機能と制御機構
2. 薬物動態におけるトランスポーターの役割
3. トランスポーターの生理学的及び病態生理学的役割
4. 薬物動態の評価及び予測の方法論


研究概要

　体内での薬物動態（吸収，分布，代謝，排泄）は，薬物の作用部位への到達性を決定付け，薬効発現に多大な影響を持つ．また，副作用発現に影響する面もある．このような背景のものとに，当研究室では，吸収，分布，排泄の過程で重要な役割を果たす各種トランスポーター（膜内在性輸送タンパク質）に注目し，それらの機能及び薬物動態との関わり等を中心に研究を行っている．トランスポーターに関する基礎情報を集積することにより，体内あるいは特定臓器へのドラッグデリバリーへのトランスポーターの利用への道が開けることが，期待されるところである．また，個人差等を考慮した投薬計画設計（用法・用量）の最適化に役立つ情報の獲得も期待される．
　各種トランスポーターは生理学的に重要な役割を担っており，病態生理学的にも大きな関わりのある場合が想定される．そのような場合には，医薬品開発の標的となり得ることも期待される．このような観点から，薬物動態学的視点に限定せず，幅広く，各種トランスポーターの関わる生理学的及び病態生理学的現象を探ることも試みている．
　種々の医薬品や医薬品候補について，各種の薬物動態要因に関わる評価試験結果に基づいて体内動態ないしその変動を予測することにより，焦点を絞りながら，効率的に医薬品開発や薬物療法の最適化を進めることが可能となる．それには，評価試験法及び予測手法の開発ないし効率化が重要な役割を果たす．これも，当研究室で取り組んでいる研究課題のひとつである．特に，トランスポーターが関わる場合を含む膜透過の評価試験には，重点を置いている．また，薬物速度論的手法に基づく定量的予測を重視している．


表1．研究対象としている主なトランスポーター．

トランスポーター	説明
PCFT (proton-coupled folate transporter)	葉酸（ビタミンB9）の腸管吸収を担い，葉酸拮抗薬（methotrexate等）の吸収にも関与するトランスポーター
MATE (multidrug and toxin extrusion protein)	腎臓でのカチオン性物質・医薬品の分泌排泄に関与するトランスポーター
RFT (riboflavin transporter)	リボフラビン（ビタミンB2）の腸管吸収に関与するトランスポーター
SNBT (sodium-dependent nucleobase transporter)	核酸塩基及び誘導体の腸管吸収に関与するトランスポーター
Aquaglyceroporin	種々の臓器でグリセロール及び水溶性低分子物質の輸送に関与するトランスポーター

図1．PCFTを介する薬物腸管吸収の例． 　葉酸拮抗薬であるMTXは，葉酸（ビタミンB9）の吸収のために腸管に備わっているPCFTを介して吸収される．その吸収率は70%程度であるが，PCFTの存在しない腸管下部では吸収されない．

図2．MATEの機能評価試験系の例． 　蛍光性核染色剤であるDAPIは，腎臓でのカチオン性物質・医薬品の分泌排泄に関わるMATEによって輸送されるが，通常は，生細胞の細胞膜を透過できない．このようなDAPIの性質及び蛍光検出の簡便性を利用することにより，MATE機能の効率的な評価試験が可能である．DAPI溶液中でインキュベートしたとき，MATEのない通常の培養細胞群（mock）では蛍光像は見られないが，hMATE1（ヒトのMATEサブタイプ）を導入した細胞群では，細胞内に輸送され，核内のDNAと結合したDAPIによる青色の蛍光像が見られる．