研究内容

iPS細胞
薬剤師教育の臨床研究
糖尿病

iPS細胞

 松永先生 
 医薬品の効果や毒性の発現は体内動態に大きく影響される。肝臓は医薬品の体内動態に関与する最も主要な臓器であり、そこでの動態をより正確かつ簡便に予測・評価することは極めて重要である。 従来、薬物動態試験には実験動物が多用されてきたが、種差の問題があり、ヒトへの外挿は容易ではない。それに伴い、ヒトの細胞やオルガネラが薬物動態試験に使用されるようになった。 しかし、ヒトの試料は予測が容易である反面、ロット間差が大きく、新鮮な細胞を入手することが困難なうえに非常に高価であることなどから、容易には利用し難いのが現状である。 そこでこれらの問題を解決するために、ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)から薬物動態試験に利用可能な肝細胞への分化誘導に関する研究が行われ、薬物代謝・毒性評価試験への応用や医薬品開発のための安定した細胞供給源として期待されている。 iPS細胞は、胚性幹細胞(ES細胞)に性質がよく類似しており、@自己複製能、A高い増殖能、B多分化能を有することが知られている。 これまで当研究室においては、マウス、サル、ヒトのES細胞やiPS細胞の肝細胞への分化誘導研究を行ってきている。 現在は、使用経験のない研究室や企業でも簡単に使用できるようにこれまでの方法を改良し、基礎研究や医薬品開発の探索的薬物動態試験・安全性試験に利用できるシステムを構築することを目指して研究している。
具体的には、低分子化合物を用いたり、三次元培養などを行うことによってヒトiPS細胞由来肝細胞の成熟化を試みている。また、肝細胞選択培地の開発、B型肝炎ウイルスの持続感染可能な培養細胞評価系の開発などの研究も行っている。




 岩尾先生
 小腸には種々の薬物代謝酵素や薬物トランスポーターが存在しており、これらは医薬品の効果や副作用の発現に大きな影響を及ぼしている。そこで、実験動物やさまざまなin vitro系を用いてヒトにおける薬物の体内動態特性の予測が行われているが、これらの評価系には問題も多い。現在、薬物の消化管吸収の予測にはCaco-2細胞が汎用されている。 しかし、Caco-2細胞は結腸がん由来であり、正常小腸上皮細胞とは性質が異なることから、正確な予測が難しい。初代ヒト小腸上皮細胞を用いることが理想的ではあるが、これは入手困難であり、容易に利用できない。そのため、我々はヒト人工多能性幹細胞 (iPS細胞) から薬物動態の評価が可能な小腸上皮細胞を作製するため研究を行っている。
現在、当研究室ではヒトiPS細胞から小腸上皮細胞への分化誘導法を確立した。この方法によって分化させた細胞は、小腸上皮細胞特異的に発現する二糖類水解酵素 (スクラーゼ?イソマルターゼ) だけでなく、小腸に多く存在するペプチドトランスポーター (SLC15A1) や葉酸トランスポーター (SLC46A1) の発現が認められている。また、主要な薬物代謝酵素であるCYP3A4の発現も認められた。 さらに、これらの薬物トランスポーターや薬物代謝酵素の機能も有していることが確認されている。
当研究室で作製した腸管上皮細胞様細胞は消化管における薬物の吸収および代謝を評価できる新規モデル系となり得る。その構築に向けて現在研究を進めている。

(A)核 (B) 小腸上皮特異的マーカー (スクラーゼ?イソマルターゼ) 、 (C) 全ての細胞が小腸上皮細胞特異的マーカーを発現している。


iPS細胞関連
  神村先生
 主業務:開発中の新薬候補物質の体内動態を調べて、薬理効果や安全性の裏付けを取り、当該医薬品の製造承認取得に結び付ける。
 基礎研究:ヒト肝を有するキメラマウスの創薬研究への応用と、次世代キメラマウスの創製。

 坡下先生
【キメラ】
iPS(人工多能性幹)細胞は、肝細胞を含むあらゆる細胞に分化できる能力を有しており、再生医療だけではなく、創薬研究における薬物代謝試験や毒性試験への応用も期待されている。 現在、医薬品開発におけるin vitroでの薬物代謝試験は初代肝細胞や肝ミクロソームが主に用いられているが、新鮮なヒト肝臓の入手が困難であり、良質な肝細胞を安定して使用することが難しいことや個体差の存在などにより、iPS細胞から薬物動態試験に利用可能な肝細胞への分化誘導に関する研究が興味を持たれている。 しかし、iPS細胞からの分化誘導において、肝臓のような内胚葉由来組織は、他の組織と比べて分化誘導が困難であることが知られており、iPS細胞からin vitroにおいて分化誘導した肝細胞は薬物代謝能が初代培養肝細胞と比べて劣ることや、胎児型の性質を有したままであるといった課題がある。
そこで本研究では、@iPS細胞を動物の受精卵に注入し、in vivoでiPS細胞を分化させる、AiPS細胞をin vitroで肝細胞に分化させた細胞をマウスに移植する、という二つの手法を用いてiPS細胞由来の機能的な肝細胞を持つキメラ動物を作出し、薬物代謝試験や毒性試験、B型肝炎ウイルス研究への応用を目標としている。



薬剤師教育の臨床研究

鈴木先生 
<薬剤師業務を「臨床研究」する>
 本センターでは 動物や細胞を使用して実験する研究だけでなく、実際の医療現場で薬剤師や患者、来局者がどのように考え、行動しているのかを研究することで、薬剤師業務のレベルアップや社会貢献のための具体的な提案を行っています。
1)薬局店頭での薬剤師による検体測定・生活指導の効果検討
  薬局では現在自己採血による血液検査が「検体測定室」として許可されています。本センターでは、複数の薬局と共同研究として薬局店頭での血糖値やHbA1c、血中脂質等の測定が地域医療に貢献するかどうかを継続して検討してきました。現在は、測定した値を含め検査値や生活習慣を患者や来局者から聴き取り指導するための効果的な指導法やその研修方法について研究を進めています。
2)薬剤師の在宅療養支援の具体的成果の検討
  在宅医療に薬剤師が参画することで、どのような成果があるのかという調査を行い、チーム医療の一員として薬剤師が評価されるためにはどのような業務が重要なのか、それを実施するために何が必要かを連携する薬局と組んで研究を進めています。それは「なごやか モデル」の研究にも連動しています。
3)薬剤師のための生涯研鑽に必要な研修の企画・実施
  薬剤師業務はどんどん進化しています。そのため薬学部を卒業した薬剤師にも生涯研鑽のための研修が必要です。本センターでは、本学の設備や機材などを利用し、また医療系学部の連携を活かして、「東海薬剤師生涯学習センター」の薬剤師研修、企業との共同研究等による新しい薬剤師研修を企画し、年間20回近く現場薬剤師に提供しています。それらの研修が薬剤師業務に有効かどうかを常に検証してより効果的な研修の開発をすることも、本センターの研究のひとつとなっています。  薬学部の実務実習事前学習の授業でも、これらの薬剤師研修を活用したり評価するための研究の一環として薬学部学生にも新しい薬剤師研修を体験してもらっています。

糖尿病

  菊池先生
 1. 性差
●血管障害機序の性差
女性は男性と比較し、心血管疾患が起こりにくいものですが、糖尿病になると起こりやすくなります。その機序について、モデル動物を用いた研究を行います。
●生活習慣
糖尿病女性患者では心血管疾患の予後が不良です。その理由として生活習慣の違いが予想されています。生活習慣の違いについて薬局で調査します。
●薬の効果
例えば脂質異常症治療薬の糖尿病に対する影響は性差があることが分かっています。薬の効果の違いの機序について、ヒト検体と細胞を用いた研究を行います。
2. 酸化ストレス
●血糖値の変動による血管障害機序
血糖値は平均値が低くても、変動が大きいと酸化ストレスが増加し、心血管疾患を発症しやすいことが分かっています。治療薬の効果と血糖値変動について、モデル動物と臨床データから研究を行います。
●非アルコール性脂肪肝炎機序
アルコールを多量に飲んでいなくても脂肪肝になり肝炎を発症する症例があり、糖尿病が関与することが分かりました。iPS細胞を用いて、その機序の解明を行います。
3. 体験学習
●薬物療法模擬体験
糖尿病患者の気持ちは実際に経験してみないと分からないことが意外に多いものです。研修会を通じて、実際に体験することの教育効果と、体験することで発見することについて、調査研究を行います。