研究内容

これまでに行ってきました研究内容について、紹介いたします。


 2液混合型スプレーノズルを用いた新規機能性粒子の開発

当研究室では、スプレードライヤーを用いた機能性粒子に関する研究を行っています。スプレードライ法は、製剤工程の単位操作の一つに用いられる方法であり、実用面・コスト面に優れた方法です。スプレードライヤー企業との共同開発により、特殊なスプレーノズルを用いてスプレードライすることで、難水溶性薬物ナノ粒子を含む水溶性マイクロ粒子(通称:ナノコンポジット粒子)をわずか単一工程で調製することに成功しました(下図)。医薬品候補化合物の70%は難水溶性であるといわれており、難水溶性薬物の溶出性・消化管吸収性を改善する方法の一つとして、薬物の微細化(ナノ化)が行われます。本方法を用いることで、ナノ粒子を調製するだけでなく、ナノ粒子をマイクロ粒子中に封じ込めることでナノ粒子の再凝集を防ぎ、粒子のハンドリング性を向上させることができます。  

 

最近の研究として、ウコンの抽出成分であり多様な薬理効果を持つことで知られるクルクミンのナノコンポジット粒子の調製を行いました。クルクミンのもつ抗酸化作用や抗がん作用を利用し、肺がんや炎症性肺疾患を治療することを目的とし、吸入剤に適したナノコンポジット粒子のスプレードライ条件を探索しました(Taki et al, IJP. 2016)。また、苦味マスキング技術の開発を目的として、苦味標準物質であるキニーネに対しポリマーをブレンドしたナノコンポジット粒子を調製し、特定のポリマーを選択したときに苦味が顕著にマスキングされることを報告しています(Taki et al, DDIP. 2016)。

 

 

 刺激応答性リポソーム製剤を用いた各種トリガーリリース戦略

薬物を効率的に送達する概念の一つにトリガーリリースがあります。これは、薬物を含有・結合している粒子に何らかの刺激(熱、超音波、光、pH、酵素反応など)を与え、がんなどの疾患部位に到達した粒子から薬物を放出することで、最大限の治療効果と最小限の副作用を得ることを目的とした戦略のことです。これまでに我々は、生体親和性の高いリン脂質から構成されている脂質ナノカプセルであるリポソームに焦点をあて、刺激応答性リポソームの開発を行ってきました。リポソーム膜に特殊なPEG系界面活性剤を含有させることで、熱刺激に応答してリポソーム膜表面の構造が変化し、リポソームから薬物を高濃度かつ大量に放出できるような温熱感受性リポソームの開発を行いました(Tagami et al., JPS. 2015)。また、このリポソームは、がんに高発現しているリン脂質分解酵素(ホスホリパーゼA2、PLA2)に高感度に応答して薬物を放出する性質を持つことから、温度・酵素の2つの刺激に応答して薬物を放出できる刺激応答性のリポソームであることを報告しました(Tagami et al., IJP. 2017)。また最近は、光増感剤と抗がん剤をリポソーム内に共封入し、光(近赤外線レーザー)に応答して薬物を放出できるような、光刺激応答性リポソームを開発し、光線力学療法との併用を目指したリポソームを調製しました(Fuse et al., IJP. 2018)。

 

 バイオシミラーを用いた新規DDS医薬品に関する研究

バイオシミラーは、バイオ医薬品(各種タンパク医薬品)の後続品ですが、我々は、先発品のバイオ医薬品のもつ課題点を改善したり、もしくは違う用途に応用できる可能性を探るために、DDS研究で用いられる基剤・キャリアとバイオシミラーを組み合わせた新規医薬品の開発を目指しています。本プロジェクトでは、ラニビズマブバイオシミラーの短い眼内半減期を改善するため、生分解性徐放性のポリマー基剤(PLGA)を用い、バイオシミラー含有PLGAマイクロ粒子の調製を行いました。長期に渡って眼内においてバイオシミラーを放出しつづけるような、一つのモデルを提案しました(Tanetsugu et al., BPB. 2017)。また、別のアプローチとして、極小金ナノ粒子(5 nm)表面にバイオシミラーとポリエチレングリコールを結合させ、眼内においても比較的滞留性を持つことが期待される機能性ナノ粒子を調製しました(Hoshikawa et al., JDDST. 2017)。

 

 3Dプリンター錠剤・医薬品の製剤技術に関する研究

3Dプリント技術(付加製造法、Additive manufacturingとも呼ばれる)は、従来の製造工程にはできないニーズを満たすことのできる、フレキシビリティの高い製造技術として、期待されています。米国FDAが3Dプリンターで製造した錠剤を認可したことから、3Dプリンター錠剤・医薬品に対して大きな期待が寄せられています。我々は、熱溶融積層方式(通称FDM方式)を用いて、3Dプリンターで錠剤を調製するときに、プリンター条件がどのように錠剤の成形性に影響を与えるのか、検討を行い、プリンター温度やプリンターインクの射出率、そして、錠剤を造形するときの密度が影響することを報告しました(Tagami et al., BPB 2017)。さらに、2種類の基剤を用いた様々なデザインの複合型錠剤を作り、そのデザインによって、薬物の放出挙動を制御できることを報告しています(Tagami et al., IJP 2018)。

 

 PLGA粒子を用いた骨再生に有効なDDSの開発

シンバスタチンは、脂質異常症治療薬として広く知られていますが、近年骨再生効果があることが報告されており、ドラッグリポジショニングの化合物として注目されています。本プロジェクトは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)と呼ばれる生分解徐放性ポリマーを基材とした薬物含有粒子を用い、シンバスタチンの徐放が骨再生効果に与える影響について検討を行いました。その結果、シンバスタチン含有PLGAマイクロ粒子と骨セメントに包埋したものを骨欠損モデル動物に適用することにより、顕著な骨再生効果を示しました(Naito et al, IJP. 2014)。その一方で、PLGAナノ粒子を用いた場合、早い徐放とそれに伴うPLGA分解物が骨再生効果に負に影響する可能性が示唆されました(Terukina et al, JDDST. 2016)。本研究は、歯学部の先生方との共同研究によるものです。

 

 葉酸7分岐修飾シクロデキストリンを用いたがんに対する超ターゲティング戦略

がん細胞の細胞表面には、葉酸受容体が高発現することが知られています。本プロジェクトは、がん細胞に特異的に抗がん剤を送達することを目的に、7分子の葉酸を高密度表面修飾した環状オリゴ糖に抗がん剤を修飾した化合物(per-fol-β-CD-ss-DOX)を開発しました。per-fol-β-CD-ss-DOXは、葉酸受容体を介したエンドサイトーシスで細胞内に取り込まれた後、エンドソーム内で抗がん剤を放出し、最終的に作用部位である核内に到達することを狙ったものです。本化合物は、最適化を必要とするものでしたが、抗がん剤耐性のある癌細胞株に特異的に取り込まれて顕著な殺細胞効果を示しました(Mizusako et al, JPS. 2015)。本研究は、ベンチャー企業との共同研究によるものです。

 

 X線照射が医薬品の品質特性に与える影響

日本の医薬品錠剤の包装形態は、片面アルミPTP包装が主流ですが、海外においては、高温多湿な地域でも流通可能な両面アルミPTP包装が主流であり、グローバル化に伴い、両面アルミ包装の導入・増加が予想されています。本プロジェクトは、製造工程管理において、両面アルミPTP包装の内部を非破壊で検査することのできるX線透過検査装置が有効であると考え、装置の普及にあたり、X線が医薬品の品質特性に与えるかどうか検討を行いました。X線透過装置を数回スキャンしても薬物錠剤の含量や製剤試験結果に影響はなく、本方法は有用な検査であることを確認しました(Uehara et al, DDIP. 2015; Miyahara et al, JSPME. 2016)。本研究は、X線検査機器開発メーカーとの共同研究によるものです。

 

 超短パルスレーザーを用いた難溶性薬物微細化技術の開発

超短パルスレーザーであるフェムト秒レーザーは、産業分野において金属の微細加工に使用されてきました。本プロジェクトは、フェムト秒レーザーのレーザーアブレーションが有機物にも応用可能ではないかと考え、難水溶性薬物であるクルクミンを用い、クルクミンにフェムト秒レーザーを照射し、微細化できるかどうか検討しました。その結果、フェムト秒レーザーは、レーザーの照射条件を変更することにより、サブミクロンサイズの粒子に粉砕できました。フェムト秒レーザーはピコ秒レーザーやナノ秒レーザーと比較し、比較的熱エネルギーに変換されずに微細加工が可能であるため、本方法は、少量の難溶性医薬品候補化合物を微細化するような場合に有用であると考えられました(Tagami et al, IJP. 2014)。本研究は、レーザー装置開発メーカーとの共同研究によるものです。

 

 味覚センサーによる評価法と口腔内崩壊錠の製造・試験(学生実習)

研究ではないのですが、当研究室が主導で行っている教育面の試みとして、全国の薬学部では初めてとなる、味覚センサーを用いた製剤学実習を導入していますので紹介いたします。味覚センサーは、口腔内崩壊錠などの苦味マスキング効果を評価するための機器としてすでに多くの製薬企業に導入されています。実際の製薬企業の現場で使用されている味覚センサーを使用することは、学生にとって非常に貴重な機会になると考え、2011年に味覚センサーのメーカーの協力のもと、実習を開始しました。2012年以降は、口腔内崩壊錠の製造と評価法の内容を追加しました。このことにより、学生が自分で口腔内崩壊錠を作って味覚センサーを用いて評価するという一連の流れを体験できる実習項目となりました。本実習項目の実施にあたり、口腔内崩壊錠の添加剤のメーカーおよび崩壊試験のメーカーの方にご協力いただいています。これらの実習の試みとアンケート内容に関しましては、毎年年度末に開催される日本薬学会の教育セッションにおいて学会発表を行っております。